理事单位动态|春暖资本重点项目探查—中山大学梁欢欢教授和刘迎芳教授联合实验室揭示流感病毒RNA聚合酶转录与复制之间的功能转换机制

理事单位动态|春暖资本重点项目探查—中山大学梁欢欢教授和刘迎芳教授联合实验室揭示流感病毒RNA聚合酶转录与复制之间的功能转换机制

2023-07-28 11:50:30

流感病毒 (Influenza virus)对人类健康构成了长期的重大威胁。流感病毒RNA聚合酶（以下简称为Flu-RdRP）同时负责病毒基因组的转录和复制，它是由PA、PB1和PB2三个亚基组成的异源复合物。研究表明，聚合酶在转录和复制功能之间的切换是至关重要的。在感染初期，Flu-RdRP主要进行转录过程，合成含PolyA尾的mRNA；而在感染后期，Flu-RdRP主要进行复制过程，产生子代vRNA基因组。尽管近年来多种Flu-RdRP复合体的结构被解析，Flu-RdRP如何实现转录和复制功能切换的机制仍不清楚。

针对上述科学问题，中山大学药学院（深圳）梁欢欢教授和中山大学医学院刘迎芳教授联合课题组，联合清华大学饶子和院士研究组等科研团队，解析了来源于禽流感病毒（H5N1）的Flu-RdRP结合vRNA 启动子的冷冻电镜结构（分辨率3.7 Å）。该结构与以往已发表的Flu-RdRP转录态和复制态具有较大的构象差异，动态模拟显示从该结构可以方便地在转录态或复制态之间切换，表明其是Flu-RdRP在病毒两个生命过程之间转换的一种过渡态。如果突变破坏维持该结构的关键氨基酸，Flu-RdRP的体内和体外的转录或复制活性受到显著影响，这说明维持这种过渡态的构象对聚合酶的转录和复制活性至关重要。

图1 感病毒H5N1聚合酶结合vRNA promoter的电镜结构

根据以上结果，研究人员提出了一个Flu-RdRP在转录与复制功能转换的分子机制模型。在流感病毒感染早期，宿主细胞内Pol II结合并激活Flu-RdRP，使其构象由过渡态向转录起始状态转换，启动病毒转录；转录结束后，Flu-RdRP回到过渡态构象。一旦新合成的Flu-RdRP积累起来，在宿主因子ANP32A的介导下，结合在病毒基因组RNA上的过渡态Flu-RdRP与游离态的Flu-RdRP形成不对称的二聚体，介导聚合酶由过渡态转换为复制态，从而开启复制周期。同时，研究人员推测Flu-RdRP的这种过渡态构象还可能反映了Flu-RdRP在病毒颗粒中的真实状态。

这项研究不仅进一步揭示和完善了流感病毒RNA聚合酶的转录和复制工作机制，而且为开发新的抗流感药物提供了新的结构基础。该研究论文在线发表在2023年7月24日的Nature Structural & Molecular Biology杂志上。其中，中山大学药学院（深圳）梁欢欢教授和中山大学医学院刘迎芳教授为论文的共同通讯作者。清华大学饶子和院士及其团队的王权博士等合作者做出了重要贡献。中山大学附属第六医院的李欢欢博士、中山大学医学院博士研究生吴益喜和黎敏科，以及中国科学院生物物理研究所郭路博士为共同第一作者。据了解，该研究团队在流感病毒RNA聚合酶结构与功能机制研究方面已经发表了多篇重要成果（Nature, 2008, 2009; Molecular Cell, 2015）。其中，发现和解析的Flu-RdRP上的核酸酶位点（Nature 2009），已经被日本盐野义及美国罗氏医药公司用于成功开发了强大的抗流感病毒药物玛巴洛沙韦。本论文工作得到了国家自然科学基金委员会、广东省珠江引进人才创新创业团队项目、深圳市科技创新委员会等项目基金的支持。

研究论文原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41594-023-01043-2

（内容来源于中山大学药学院深圳，作者：梁欢欢教授团队）

2021年，刘迎芳教授和梁欢欢教授团队发起设立创新型生物医药高科技企业恩迈生物，主要从事人体中危险炎症因子致病靶点的发掘、成药性研究及产业化。该项目由春暖花开（春暖资本） Blossom Capital 天使轮独家投资，并成功入选2021年官洲国际生物论坛集中签约项目，目前已成功实现全球范围医学界一重要炎症因子靶点的首次重要发现。